Sắt và tế bào chết
Sắt và Ferroptosis
Trong những năm gần đây, tế bào chết không theo cơ chế tự chết đã thu hút sự chú ý rộng rãi trong điều trị khối u, trong đó ferroptosis được định nghĩa là hoại tử điều hòa phụ thuộc sắt gây ra bởi tổn thương màng do quá trình peroxy hóa lipid lớn gây ra. Sau khi trải qua quá trình ferroptosis, các tế bào có những dấu hiệu đặc biệt như vỡ màng tế bào, sưng tấy tế bào chất, sưng bào quan tế bào chất, tăng mật độ màng ty thể, giảm / biến mất các vết nứt của ty thể, vỡ màng ngoài ty thể, v.v. Quá trình Ferroptosis có thể xảy ra qua hai con đường chính: đường ngoài hoặc con đường phụ thuộc vào chất vận chuyển, và con đường bên trong hoặc do enzym điều chỉnh. Ferroptosis gây ra bởi sự mất cân bằng oxy hóa khử giữa việc sản xuất chất oxy hóa và chất chống oxy hóa, được thúc đẩy bởi sự biểu hiện và hoạt động bất thường của nhiều enzym hoạt tính oxy hóa khử tạo ra hoặc giải độc các gốc tự do và các sản phẩm oxy hóa lipid.
Nghiên cứu mới nhất cung cấp nhiều khả năng hơn rằng nhắm mục tiêu bệnh ferroptosis có thể là một chiến lược mới để điều trị khối u. Hơn nữa, các nghiên cứu cũng chứng minh rằng việc kích hoạt quá trình ferroptosis và apoptosis làm tăng đáng kể độ nhạy của hóa trị liệu, có thể cung cấp các chiến lược cho liệu pháp kết hợp đối với bệnh ung thư. Ngoài ra còn có một số khám phá mới tập trung vào mối quan hệ giữa quá trình peroxy hóa lipid và quá trình ferroptosis. Đáng chú ý, nhiều chất chiết xuất từ thực vật và thảo mộc cũng có tác dụng chống khối u bằng cách gây ra quá trình ferroptosis. ZXWang và cộng sự. phát hiện ra rằng quercetin có thể thúc đẩy quá trình thoái hóa ferritin phụ thuộc vào lysosome và giải phóng sắt tự do, tác động này và việc sản xuất ROS do quercetin đồng thời dẫn đến quá trình peroxy hóa lipid và ferroptosis.
Sắt và Ferritinophagy
Ferritinophagy là một loại tự thực hiện có chọn lọc tế bào, trong đó ferritin (chủ yếu là chuỗi nặng ferritin 1) bị phân hủy trong thực quản qua trung gian của chất coactivator thụ thể nhân 4 (NCOA4), dẫn đến sắt liên kết với ferritin được giải phóng dưới dạng sắt tự do (hinh 4). Ferritinophagy góp phần bắt đầu quá trình ferroptosis thông qua sự thoái hóa của ferritin, gây ra tình trạng quá tải sắt không bền (IO), peroxy hóa lipid, tổn thương màng và chết tế bào, và đóng một vai trò nhất định trong quá trình hình thành khối u.
Sắt trong điều trị ung thư
-
Sắt trong tiên lượng ung thư
Vì sắt cần thiết ở tất cả các giai đoạn phát triển, tồn tại, tăng sinh và di căn của khối u, chúng tôi đã phân tích giá trị tiên lượng của sắt và các gen điều hòa sắt. Nó đã chỉ ra rằng ferritin huyết thanh có giá trị tiên lượng trong các bệnh ung thư khác nhau, và nồng độ FT huyết thanh cao có liên quan đến tiên lượng xấu . Tuy nhiên, sự gia tăng ferritin huyết thanh không nhất thiết liên quan đến mức độ sắt được điều chỉnh trong cơ thể, điều này có nghĩa là mức độ sắt được điều chỉnh bởi các kích thích khác, chẳng hạn như viêm. Do đó, chúng tôi tóm tắt mối liên quan giữa các yếu tố liên quan đến chuyển hóa sắt và tiên lượng.
-
Sắt trong liệu pháp điều trị ung thư
Nhiều cách tiếp cận đã được xây dựng để điều trị ung thư chống lại các rối loạn chuyển hóa sắt nội bào: một chiến lược là làm cạn kiệt sắt của các tế bào khối u, chẳng hạn như thuốc thải sắt; một điều quan trọng khác là tạo ra mức độ độc tế bào của ROS hoặc bệnh ferroptosis thông qua lượng sắt dư thừa trong các tế bào khối u
Thuốc thải sắt có thể thay đổi sự trao đổi chất của các tế bào khối u bằng cách giảm lượng sắt đưa vào cơ thể. Nó cũng đã được chứng minh rằng thuốc thải sắt ức chế hoạt động của ribonucleotide reductase và đóng vai trò quan trọng trong các con đường tín hiệu khác nhau liên quan đến sự tiến triển và di căn của khối u
Chiến lược ngược lại với sự suy giảm chất sắt là cung cấp chất sắt dư thừa cho các tế bào. Sắt dư thừa kết hợp với lượng sắt không ổn định cao trong tế bào khối u tạo ra một lượng lớn ROS để loại bỏ tế bào khối u. Ví dụ, các thuốc chứa kim loại Các dẫn xuất Ferrocene ổn định và thể hiện đặc tính oxy hóa khử thuận lợi, ức chế hoạt động tăng sinh của các dòng tế bào khối u. Ngoài ra, Ferumoxytol là một hạt nano oxit sắt được FDA chấp thuận để điều trị tình trạng thiếu sắt lâm sàng và các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ferumoxytol có thể tạo ra quá nhiều sắt tự do, loại oxy phản ứng được tạo ra có thể gây chết tế bào, tăng stress oxy hóa, và giảm các tế bào gánh nặng khối u
-
Viễn cảnh và định hướng tương lai
Sắt cần thiết cho sự trao đổi chất bình thường của tế bào, trong khi là một kim loại có hoạt tính oxy hóa khử, sắt cũng có thể tạo ra oxy hoạt tính, là một chất có khả năng gây độc. Trong những năm gần đây, đã có sự phát triển vượt bậc trong nghiên cứu về cân bằng nội môi của sắt trong tế bào bình thường và rối loạn chuyển hóa sắt trong bệnh ung thư. Trong hầu hết các khối u, tế bào ung thư giữ lại các con đường chuyển hóa sắt tương tự như các tế bào bình thường, nhưng mức độ của nhiều protein và hoạt động của enzym bị thay đổi, điều này cho thấy rằng việc lập trình lại quá trình chuyển hóa sắt là một khía cạnh quan trọng của sự sống còn của tế bào khối u. Sự gia tăng nồng độ sắt trong tế bào ung thư thúc đẩy hoạt động của các protein phụ thuộc sắt, đồng thời tránh thiệt hại do quá tải sắt và đạt được “cân bằng nội môi đã được điều chỉnh” phù hợp với sự chuyển hóa của khối u. Tuy nhiên, cơ chế cụ thể vẫn chưa được hiểu đầy đủ, chẳng hạn như sự chuyển hóa sắt của các loại tế bào khối u khác nhau có đồng nhất không? Làm thế nào để định lượng mức độ sắt để nhắm mục tiêu cụ thể vào các tế bào khối u mà không gây hại cho các tế bào bình thường?
Có thể hữu ích khi giải quyết những vấn đề này bằng cách phát triển các phương pháp định lượng mạnh mẽ để đo lượng sắt có thể chuyển hóa trong tế bào chất và các bào quan, cũng như phát triển các tác nhân tạo sắt cho các bào quan. Ngoài ra, hiện nay, phương pháp điều trị chính là kích hoạt quá trình chết theo tế bào của các tế bào khối u bằng thuốc chống ung thư. Tuy nhiên, do khả năng kháng apoptosis nội tại và có được của tế bào khối u nên hiệu quả điều trị bị hạn chế, và tình trạng kháng thuốc vẫn là yếu tố hạn chế chính đối với khả năng chữa khỏi của bệnh nhân khối u. Do đó, sử dụng các hình thức khác của tế bào chết không theo mô tự cung cấp một chiến lược điều trị mới. Quan trọng là, chuyển hóa lipid bất thường, tích tụ ROS và nghiện sắt là những khác biệt sinh lý giữa tế bào khối u ác tính và tế bào bình thường, và những khác biệt này là những yếu tố điều chỉnh quan trọng của quá trình ferroptosis. Do đó, so với các tế bào bình thường, các tế bào khối u nhạy cảm hơn với quá trình ferroptosis. Từ quan điểm riêng của chúng tôi, các chất cảm ứng ferroptosis có thể có một chỉ số điều trị đáng giá. Tuy nhiên, dựa trên các trạng thái trao đổi chất khác nhau và mức độ biểu hiện của các protein điều hòa chính, các tế bào khối u khác nhau có thể có độ nhạy và phản ứng khác nhau đối với bệnh ferroptosis. Đáng chú ý, các bằng chứng ngày càng tăng cho thấy sử dụng kết hợp chất cảm ứng ferroptosis và các phương pháp điều trị khác, chẳng hạn như hóa trị, xạ trị và liệu pháp miễn dịch, là một chiến lược điều trị tốt, đặc biệt là đối với tế bào gốc ung thư và tế bào kháng thuốc. Do đó, người ta hy vọng rằng nghiện sắt trong tế bào ung thư sẽ được sử dụng thành công như một phương pháp điều trị ung thư hiệu quả trong vài năm tới